秦庄襄王病死之后，年幼的嬴政即位，但此时的嬴政还只是一个刚刚懂事的孩子，还没有成长为后来扫荡六国、统一天下的秦始皇，没有能力治理国家。于是，在秦庄襄王和赵姬的委托下，吕不韦出任秦国国相，协助秦王政治理国家，处理大大小小的政事。为了表示尊敬，秦王政称他为“仲父”。
在古代，“仲父”的意思是父亲的大弟弟。《释名·释亲属》：“父之弟曰仲父······仲父之弟曰叔父。”当初齐桓公夺取天下的时候，任用管仲为相治理国家。管仲非常有才华，将齐国上下治理得井井有条，齐国实力迅速上升，成为春秋第一位霸主，为了感谢管仲，齐桓公尊称他为“仲父”。从这里可以看出，秦王政一开始是非常依赖吕不韦的。
秦王政刚刚上台时，秦国己经出现过好几位英明的君主，他们励精图治，为秦国的后任国君开创出一个良好的局面。贾谊在《过秦论》中说：“及至始皇，奋六世之余烈，振长策而御宇内。”当时的秦国虽然是七国之中最强大的，却依然面临着严峻的社会问题。
秦国自从商鞅变法以来，实现了富国强兵的目的，可是秦国用严刑峻法而不施仁政，导致政局并不安稳。比如惠文王时，劳苦功高的商鞅受车裂之刑；穰侯魏冉实力强大，担任相国，为秦统一天下立下汗马功劳，只因范雎进谗言，说“宣太后专制，穰侯擅权”，就被昭王免去相国之职，贬谪至边远地区，死在陶（后秦收陶为郡）。太史公曰：“穰侯，昭王亲舅也，而秦所以东益地，弱诸侯，当称帝于天下，天下皆西向稽首者，穰侯之功也。及其贵极富溢，一夫开说，身折势夺而以忧死，况羁旅之臣乎。”白起善于用兵，在秦昭王执政期间，“为秦战胜攻取七十余城，而定鄢、郢、汉中，北擒赵括之军”，封为武安君。秦昭王不听白起之言，攻邯郸失利，白起因而称病。于是秦昭王免去他武安君的爵位，又赐剑令他自刎，“死者非其罪，秦人怜之，乡邑皆祭祀”。
这些事实说明，秦国看似最为强大，其实在秦国内部，大臣恐惧不安，民心不稳，政局出现动荡的趋势。所以吕不韦为相后，首先要做的就是巩固统治，创造一个稳定的社会局面，这对秦国的前途有着深远意义。
吕不韦有雄心壮志，想要做出一番事业来。他当上国相之后，沿用了秦国国君注重使用客卿的传统，立即发布告示，用重金招聘天下的宾客和游说之人，请他们来共同治理秦国，建功立业。同时他还大赦天下，释放监狱里的犯人，让他们改过自新，回归生产活动。对于先王的功臣，他表示尊重，注意团结他们，又经常施加恩惠给民众。他采用了孔孟学说中的一系列仁政德政，这是秦国振兴最关键的措施。
在实行孔孟仁政巩固统治的同时，吕不韦还实行了一系列行之有效的外交政策，并加快了统一天下的步伐。
在赢政即位的当年，魏国公子信陵君魏无忌率领赵、魏、韩、楚、燕五国军队联合抗秦，在河外击败了秦将蒙骜，因此秦人最忌惮魏无忌。吕不韦派人持万金到魏国离间魏王和信陵君的关系，同时派人到魏国境内假装祝贺信陵君登上王位。魏王更加怀疑信陵君，派其他人代替信陵君执掌魏国兵权，使五国攻秦的计划流产了。信陵君从此心灰意懒，回到魏国之后，不再上朝，每日沉迷于酒色。
秦王政元年（前246），吕不韦用谗言击败了信陵君，然后再次商议用兵。他派遣大将蒙骜和张唐率兵伐赵，攻下晋阳。秦王政三年（前244），再次派遣蒙骜和王龁攻韩，韩王派遣公孙婴率兵抵抗秦军的入侵。王龁说：“我曾经败给赵国，后来又败给魏军，多亏秦王宽恕我才保住了性命，这一次一定要以死相报。”于是王龁带领着他的亲兵一千余人，首接攻进韩军大营。王龁力战而死，但是韩军的阵形也己经被冲散，蒙骜趁机发兵，大败韩军，杀了公孙婴，攻下韩国十二座城池。
吕不韦从当上相国到秦王政十年（前237）被免职，在秦国专权十二年，这十二年里，秦国几乎每一年都要蚕食掉周边邻国的土地。
秦王政元年，秦占韩上党郡全部，派蒙骜平定晋阳，重建太原郡。开郑国渠。
秦王政二年（前245），秦攻取魏国的卷。
秦王政三年，蒙骜攻取韩十三城。秦攻取魏国的氏暘、有诡，岁大饥。
秦王政西年（前243），秦国发生蝗虫灾害，百姓纳粟千石拜爵一级。
秦王政五年（前242），秦将蒙骜攻取魏酸枣等二十城，建立东郡。
秦王政六年（前241），秦取魏国朝歌。秦迁卫君角于野王，以为秦国的附庸。赵将庞煖率韩、赵、魏、楚、燕五国联军攻秦，进至地。
秦王政七年（前240），秦取赵国的龙、孤、庆都。秦攻取魏国的汲。
秦王政八年（前239），秦嫪毐为长信侯。
秦王政九年（前238），秦王政于蕲年宫加冠亲政，平定嫪毐叛乱。秦将杨端和攻取魏国的首垣、蒲、衍氏。
秦王政十年，秦王免除吕不韦的相国职务。
在吕不韦掌权期间，秦国的国土包括巴、蜀、汉中，并且越过宛国攻占了楚国的国都郢（今湖北江陵北），设置了南郡；东至荥阳（今河南荥阳），灭掉了东周王室和西周国两个政权，设置三川郡（郡治在今河南洛阳）；北方则兼并了上郡（郡治在今陕西榆林南）以东地区，设置了河东郡（郡治在今山西夏县）、太原郡（郡治在今山西太原西南）、上党郡（郡治在今山西长治）；韩国的国都新郑己经成了孤岛，魏国的国都大梁（今河南省开封市一带）也被分割包围了。
在吕不韦的治理下，秦国的经济实力己经远远超过六国，军事实力更是无人能敌，统一天下己经成了秦人的首接目标了。吕不韦为秦王政铺平了道路，对统一天下起到了很大作用。郭沫若先生曾经评价：“吕不韦在中国历史上应该是一位少有的大政治家。”
